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基于Nrf2ARE信号途径设计天然产物导向的癌预防和神经保护试剂及其作用机制研究

基于Nrf2ARE信号途径设计天然产物导向的癌预防和神经保护试剂及其作用机制研究

中文摘要第3-5页Abstract第5-7页缩略语表第8-16页第一章背景介绍第16-55页/ARE途径的一般组成部分第17-20页/ARE信号通路的调控第20-24页依赖的Nrf2/ARE信号通路调控第20-21页非Keap1依赖的Nrf2/ARE信号通路调控第21-24页/ARE信号通路与人类疾病第24-28页/ARE途径在癌症中所扮演的角色第25页/ARE途径在神经退行性疾病中所扮演的角色第25-26页/ARE途径在肝病以及肝脏解毒中所扮演的角色。 第26页/ARE在炎症以及自身免疫疾病中所扮演的角色。 第26-27页/ARE信号在糖尿病及心脏疾病中所扮演的的角色第27页/ARE信号通路在气管以及肾脏疾病中的角色第27-28页/ARE信号通路调节剂第28-34页/ARE信号通路激活剂第28-32页/ARE信号通路抑制剂第32-33页/ARE信号通路诱导剂的活性检测方法第33-34页/ARE信号通路与自噬的关系第34-35页课题拟解决的科学问题及其意义第35-37页参考文献第37-55页第二章通过铜离子和邻醌介导的邻苯二酚型白藜芦醇类似物对Nrf2的激活理解该结构在癌症预防中的角色第55-84页摘要第55页引言第55-57页结果第57-67页白藜芦醇及其类似物保护作用的构效关系第57-58页,4-DHS对于细胞内氧化还原状态的影响第58-59页,4-DHS能够激活Nrf2及其下游基因第59-60页,4-DHS引起Akt磷酸化第60-61页,4-DHS能够增强Nrf2的稳定性以及阻止Nrf2的泛素化第61-63页,4-DHS引起的Nrf2激活与Keap1上的巯基修饰相关第63-64页铜离子介导的3,4-DHS氧化对于Nrf2的激活以及细胞保护作用不可或缺第64-67页讨论第67-69页小结第69-70页材料与方法第70-79页材料和试剂第70-71页化合物合成第71页细胞培养第71页法测定白藜芦醇及其类似物对t-BHP损伤的保护作用第71-72页细胞内活性氧的测定第72页细胞内GSH及GSSG含量的测定第72-74页免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白的表达量第74-76页免疫共沉淀第76-77页半衰期的测定第77页紫外-可见光谱分析第77页数据统计分析第77-79页参考文献第79-84页第三章通过延长白藜芦醇类似物3,4-DHS的共轭链发现更加有效的Nrf2/ARE信号通路激活剂作为潜在的神经保护试剂第84-104页摘要第84页引言第84-86页结果与讨论第86-98页,4-DHD呈现出比3,4-DHS更为优异的神经保护作用第86-87页,4-DHD能够有效抑制6-OHDA引起的ROS上升,上调细胞内的GSH水平第87-88页,4-DHD能够激活Nrf2信号通路第88-89页,4-DHD能够激活二相代谢酶的表达第89-90页,4-DHD能够诱导Akt的磷酸化第90-91页,4-DHD引起的Nrf2激活与Keap1上的巯基修饰及Nrf2泛素化的抑制相关第91-92页铜离子介导的3,4-DHD氧化对于Nrf2的激活以及细胞保护作用不可或缺第92-94页邻苯二酚型白藜芦醇类似物并不能与NEO形成氧化还原失活的络合物第94-95页酪氨酸酶,细胞色素P450氧化酶以及细胞色素c氧化酶并未直接参与3,4-DHD的神经保护作用第95-96页相比于RES,3,4-DHS、3,4-DHD具有最高的Nrf2诱导活性第96-98页小结第98-99页材料与方法第99-101页材料和试剂第99页化合物合成第99页细胞培养第99页细胞存活率,细胞内活性氧,还原型谷胱甘肽(GSH)及氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量的测定第99页免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第99页紫外-可见光谱分析第99-100页数据统计分析第100-101页参考文献第101-104页第四章姜黄素导向的神经保护试剂的设计及其机制研究第104-121页摘要第104页引言第104-106页结果第106-112页对6-OHDA诱导的PC12细胞损伤具有显著的保护作用第106-107页能够有效抑制6-OHDA引起的ROS上升,上调细胞内的GSH水平第107-108页能够激活Nrf2信号通路第108页能够激活二相代谢酶的表达第108-109页能够诱导Akt的磷酸化以及抑制Nrf2的泛素化第109-111页通过迈克尔加成受体依赖的方式激活Nrf2以及二相代谢酶第111-112页讨论第112-113页小结第113-114页材料与方法第114-117页材料和试剂第114页化合物合成第114页细胞存活率的测定第114-115页细胞内活性氧的测定第115页细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量的测定第115-116页免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第116页数据统计分析第116-117页参考文献第117-121页第五章荜茇酰胺导向的神经保护试剂的设计及其机制研究第121-136页摘要第121页引言第121-123页结果与讨论第123-131页荜茇酰胺及其类似物神经保护作用的构效关系第123-124页_3能够有效降低6-OHDA引起的活性氧的上升第124-125页_3能够促进Nrf2核转位及总Nrf2水平的上调第125-126页_3能够诱导二相代谢酶的表达第126-127页_3引起的Nrf2激活不依赖于MAPK与AKT激酶途径第127-129页_3引起的Nrf2激活与Keap1上巯基的修饰有关第129-131页小结第131页材料与方法第131-133页材料和试剂第131-132页化合物合成第132页细胞存活率,活性氧测定,总GSH水平测定,westernblottin第132页标记法检测Keap1共价修饰第132页数据统计分析第132-133页参考文献第133-136页第六章异甘草素通过抑制Nrf2/ARE信号通路敏化人卵巢癌顺铂耐药细胞株SKOV3/DDP的作用机制研究第136-152页摘要第136页引言第136-138页结果第138-144页增强SKOV3/DDP细胞对于化疗药物顺铂的敏感性第138-139页能够显著抑制SKOV3/DDP细胞中Nrf2蛋白的表达第139-140页能够有效抑制Nrf2下游二相代谢酶的表达第140页能够有效抑制化学诱导剂引起的Nrf2表达第140-141页能够增强Nrf2的泛素化以及加快Nrf2的降解第141-142页通过抑制PI3K/Akt信号通路抑制Nrf2信号通路第142-144页讨论第144-145页小结第145-146页材料与方法第146-148页材料和试剂第146页细胞培养第146-147页耐药细胞株的药物敏化实验第147页免疫印迹法(westernblotting)测定蛋白表达量第147页数据统计分析第147-148页参考文献第148-152页第七章总结与展望第152-157页全文总结和意义第152-153页今后研究工作展望第153-156页探讨异甘草素Nrf2抑制活性的构效关系第153-155页探讨自噬与Nrf2的相互关系第155-156页参考文献第156-157页在学期间的研究成果第157-158页致谢第158页。

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